О. В. Воробьева, проф. кафедры нервных болезней

Институт профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный

медицинский университет имени И. М. Сеченова» Минздрава России, г. Москва

Distal diabetic polyneuropathy: clinical subtypes

  1. V. Vorobyeva

The First Moscow State Medical University n. a. I. M. Sechenov, Moscow, Russia

Резюме

Сахарный диабет может привести к разной степени поражения различных волокон периферических нервов, что обусловливает широкое разнообразие форм диабетической нейропатии (ДН). Обсуждаются клинические подходы к систематизации многообразных поражений периферической нервной системы при СД. В фокусе внимания ранняя диагностика дистальной ДН с поражением тонких волокон. Своевременная мультимодальная терапия — решающий фактор в профилактике и замедлении прогрессирования ДН. Важным дополнением мультимодальной терапии является комплексный препарат Кокарнит, обладающий антиоксидантными, «энергетическими» и репаративными свойствами. Ключевые слова: дистальная диабетическая полинейропатия, поражение тонких (немиелинизированных) нервных волокон, болевая диабетическая нейропатия, мультимодальная терапия, комплексный препарат Кокарнит.

Summary

Diabetes can lead to various degrees of lesions of different peripheral nerves fibers, which cause a wide variety of forms of diabetic neuropathy (DN). The article discusses the clinical approaches to the systematization of diverse lesions of the peripheral nervous system during diabetes. The article focuses on early diagnosis of distal diabetic neuropathy with the defeat of fine fibers. Timely multimodal therapy is a decisive factor in preventing and slowing the progression of DN. An important addition to multimodal therapy is complex drug Kokarnit that has antioxidant, «energy» and reparative properties. Key words: distal diabetic neuropathy, lesion of thin (unmyelinated) nerve fibres, painful diabetic neuropathy, multimodal therapy, complex drug Kokarnit.

 

Нейропатии являются наиболее распространенным осложнением сахарного диабета (СД). При сахарном диабете I типа полинейропатия проявляется клинически после многих лет хронической длительной гипергликемии. Напротив, у пациентов с сахарным диабетом II типа полинейропатия может развиваться уже через несколько лет или месяцев после начала диабета, а иногда эти больные уже имеют нейропатию в момент диагностики диабета. Согласно эпидемиологическим исследованиям, диабетическая нейропатия поражает до 10 % больных сахарным диабетом при установлении диагноза и от 40 % до 50 % пациентов через 10 лет болезни [1]. Нейропатия существенно снижает качество жизни пациентов (КЖ). Безусловно, основные симптомы нейропатии могут быть весьма неприятными, но вторичные осложнения (например, падения, язвы стоп, сердечные аритмии) еще более серьезны и могут привести к переломам, ампутациям и даже смерти пациентов с СД. Поэтому у врача настороженность в отношении диабетической нейропатии (ДН) должна быть уже на начальном этапе диагностики диабета. Прогноз существенно улучшается при выявлении нейропатии на ранней стадии или еще на доклиническом уровне. Откликаемость на терапию существенно выше на начальных стадиях заболевания. СД может привести к разной степени поражения различных волокон периферических нервов, что обусловливает широкое разнообразие симптомов диабетической нейропатии. Клиническая картина может включать в себя три кластера симптомов: сенсорный кластер может быть представлен позитивными и (или) негативными симптомами, имеющими диффузную или очаговую локализацию; обычно развиваются незаметно для больного; моторный кластер может быть представлен дистальной, проксимальной или преимущественно локальной слабостью, которая довольно часто сочетается с сенсорными симптомами (сенсомоторная нейропатия);

  • вегетативный (автономный) кластер проявляется соматическими (органными) симптомами, которые могут быть связаны с сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочеполовой системами, нарушением работы потовых желез. Поэтому для клинициста чрезвычайно важно уметь четко систематизировать и классифицировать многообразные поражения периферической нервной системы при СД.

Правильная классификация диабетического поражения нервных волокон позволяет правильно определять прогноз заболевания и обеспечивает адекватное ведение пациента. Диабетические нейропатии (ДН) различаются по клинической картине и патогенезу. Классификация ДН базируется на распространенности симптомов (диффузные и фокальные формы нейропатий), типе ведущих клинических симптомов (сенсомоторные или вегетативные нейропатии) и ведущем патогенетическом факторе (метаболические или васкулярные нейропатии) (табл. 1). Возможно наложение одной формы на другую (смешанные формы), что особенно затрудняет диагностику. Анализируя клиническую картину, клиницисту полезно последовательно ответить на три важных вопроса. Какие симптомы преобладают (моторные, сенсорные, вегетативные)? Как распределяются и в каких регионах тела преобладают симптомы (дистальное / проксимальное, симметричное / асимметричное поражение конечностей, преимущественное вовлечение верхних или нижних конечностей)? Каков темп развития симптомов (острая, подострая, хроническая форма)? Диффузные хронические нейропатии, обусловленные повреждением за счет преимущественно метаболических нарушений, встречаются при сахарном диабете значительно чаще, чем фокальные формы. Внутри группы диффузных невропатий выделяют два клинических типа: 1) связанный с повреждением толстых (миелинизированных) волокон и 2) с повреждением тонких (слабо миелинизированных и немиелинизированных волокон). Важно, что эти два типа диффузных невропатий отличаются по клинической картине и, главное, прогнозу заболевания (табл. 2).

 

Дистальная симметричная сенсомоторная нейропатия с поражением толстых волокон

 

Обычно этот тип нейропатии развивается спустя несколько лет от начала основного заболевания. Толстые (миелинизированные) волокна в составе периферических нервов обеспечивают проведение моторных импульсов, импульсов глубокой и вибрационной чувствительности, а также частично болевого чувства. Эта форма развивается медленно (хронически), первые симптомы (онемение, парестезии, болевые ощущения) появляются в нижних конечностях, иногда унилатерально. С поражением миелинизированных (толстых) волокон связано нарушение глубокой и вибрационной чувствительности, снижение или выпадение сухожильных рефлексов. При прогрессировании невропатии развивается мышечная слабость, арефлексия, сенситивная атаксия. Важно отметить, что моторные симптомы появляются позже, чем сенсорные, в том числе болевые ощущения и остаются умеренно выраженными (мягкий парез) даже на отдаленных стадиях болезни. Первым симптомом пареза часто бывает слабость в мышцах разгибателях стопы или большого пальца, что клинически проявляется спотыканием на ровном месте. Кроме того, могут наблюдаться такие необычные симптомы, как тремор (свидетельствует об активности патологического процесса, воздействующего на периферическую нервную систему) и крампи (пароксизмы болезненных сведений мышечных групп). Электрофизиологическое исследование скорости проведения по нервам позволяет подтвердить невропатию и выявить субклиническое поражение миелинизированных волокон. Обобщенный фенотип дистальной симметричной сенсомоторной нейропатии с поражением толстых волокон представлен в табл. 3. Помимо соответствия клинической феноменологии, для диагностики дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии требуется соответствие следующим трем основным критериям:

  • у пациента должен быть диагностирован сахарный диабет в соответствии с диагностическими критериями сахарного диабета и других нарушений гликемии (ВОЗ, 1999–2013) [2];
  • выраженность полинейропатии должна быть соизмерима с длительностью и тяжестью сахарного диабета;
  • исключены все другие возможные причины сенсомоторной полинейропатии.

 

tablo1-2-3

 

Дистальная симметричная нейропатия с поражением тонких волокон (диабетическая автономная нейропатия)

Наибольший повреждающий эффект сахарный диабет оказывает на тонкие слабо миелизированные (С и А-дельта) и немиелизированные волокна, которые обеспечивают вегетативную иннервацию, температурную и болевую чувствительность. Эти волокна поражаются первыми на ранних этапах развития сахарного диабета и даже еще до ранних клинических проявлений диабета [3]. Клинически поражение тонких волокон может манифестировать симптомами вегетативной недостаточности в сочетание со жгучей, треляющей болью, гипералгезией, парастезиями, снижением болевой и температурной чувствительности, ульцерацией стоп и снижением висцеральной болевой чувствительности. Именно со снижением висцеральной болевой чувствительности связаны безболевые инфаркты у больных сахарным диабетом. Диагностику полинейропатии, ассоциированной с поражением только тонких волокон, затрудняет отсутствие привычных для полинейропатии неврологических знаков. У пациентов остаются сохранными сухожильные рефлексы, имеется хорошая мышечная сила, не страдает глубокая и вибрационная чувствительность, а также остаются нормальными электрофизиологические показатели. Единственным очаговым неврологическим знаком могут быть зрачковые нарушения (синдром Аргайла-Робертсона). Неудивительно, что ранее у этих пациентов ошибочно диагностировали невротические нарушения, истерию или симуляцию. Только с появлением современных специальных методов исследования стало возможным установить истинную природу этого расстройства. Нейропатия тонких волокон может проявляться только соматической (вегетативной) невропатией, или соматические симптомы могут перекрываться симптомами «болевой невропатии». В последнем случае болевая симптоматика может служить маркером для выявления поражения вегетативных волокон. Больные обычно жалуются на болевые дизестезии (покалывание, пощипывание, ползание мурашек, жгучие и [или] режущие, стреляющие боли), локализованные первоначально в стопах, но со временем распространяющиеся на голени, кисти. Болевые ощущения в стопах провоцируются приемом теплого душа (температурная аллодиния), ходьбой, обуванием, надеванием носков (механическая аллодиния). Сверлящие, жгучие боли часто персистируют в ночное время, серьезно нарушая сон. Из-за аллодинии (восприятие нормального афферентного стимула как болевого) обычное прикосновение одеяла к стопам для больного становится мучительным. У большинства пациентов развивается синдром беспокойных ног. Обычно позитивные сенсорные симптомы (спонтанные боли, гипералгезия, гиперпатия, аллодиния) доминируют и могут скрывать негативные симптомы (температурная и болевая гипостезия), что затрудняет диагностику. Непонятные для пациента болевые симптомы часто являются причиной ошибочной диагностики заболеваний суставов в инициальном периоде заболевания. Диабетическая автономная нейропатия (ДАН) часто сочетается с другими типами невропатий (чаще всего болевая нейропатия), но может быть изолированной, предшествуя другим осложнениям сахарного диабета. ДАН манифестирует дисфункцией одной или более органных систем (кардиоваскулярной, гастроинтестинальной, мочеполовой, судомоторной или окулярной). Для ДАН характерно диффузное повреждение симпатических и парасимпатических волокон. Поскольку вагальный нерв — наиболее протяженная часть вегетативной системы, он повреждается у пациентов с диабетом в первую очередь уже на ранних этапах заболевания. ДАН может поражать любую систему организма (табл. 4). Наиболее часто (приблизительно у 20 % больных) страдает кардио васкулярная система, последствием чего может быть «денервированное сердце». Основными осложнениями «денервированного сердца» являются: безболевой или малосимптомный инфаркт миокарда; аритмии, ведущие к «внезапной смерти»; снижение толерантности к физическим нагрузкам. От четверти до половины пациентов умирают через 5–10 лет после диагностики кардиальной вегетативной невропатии. В результате нарушения симпатического и парасимпатического контроля над работой сердца пациенты с автономной нейропатией имеют фиксированный пульс, ассоциированный с тахикардией покоя. Более серьезным симптомом является нарушение поддержания АД во время стояния, в результате чего возникает ортостатическая гипотензия и тахикардия во время стояния. Ортостатическая гипотензия определяется как снижение систолического давления более чем на 20 мм рт. ст.

tablo-4

 

и диастолического давления более чем на 10 мм рт. ст. во время стояния или нахождения в вертикальной позиции на поворотном столе, сопровождающееся симптомами церебральной гипоперфузии. Это главный симптом, который инвалидизирует пациентов с вегетативной недостаточностью. Клиницисты часто оставляют без внимания ортостатические изменения АД у пациента. Обычно пациенты с ортостатической гипотензией жалуются на ощущение пустоты в голове, головокружение, предобморочное состояние, обмороки. Эти симптомы обычно возникают в ответ на быстрый переход из положения лежа или сидя в положение стоя, при физическом усилии или приеме пищи. В то же время некоторые пациенты предъявляют жалобы, которые клиницисту трудно квалифицировать как гипотензивные. Например, общая слабость, ощущение усталости, умственная заторможенность, затуманивание зрения, головная боль, боль в шее, ортостатическое диспноэ, боль в грудной клетке. Такие симптомы, как боль по задней поверхности шеи, стенокардическая боль, ортостатическое диспноэ, обусловлены процессами ишемии за пределами головного мозга (неадекватная перфузия легких, сердечной мышцы, ишемия мышц шеи). Нарушения сознания могут быть различной степени выраженности: от липотимий до глубоких обмороков. Характерными отличиями синкоп является гипо- или ангидроз («сухие обмороки»), а также отсутствие вагальной реакции — замедления пульса. Ортостатическая гипотензия усугубляется дегидратацией, физическими усилиями, повышением окружающей температуры, алкоголем, приемом пищи, некоторыми лекарственными препаратами (трициклические антидепрессанты, гипотензивные средства, антагонисты альфа-адренорецепторов и др.). Поражение гастроинтестинальной системы проявляется многообразными неспецифичными симптомами, по большей мере обусловленными вагальной дисфункцией (гастропарез). Гастропарезы обычно протекают клинически асимптомно, но в дальнейшем тяжесть их нарастает, и гастропарез начинает серьезно нарушать самочувствие больных. Гастропарез проявляется ощущением быстрой насыщаемости, анорексией, тошнотой, рвотой, эпигастральным дискомфортом, вздутием живота. Эпизоды тошноты и рвоты могут длиться днями или даже месяцами или протекать циклично. Приблизительно у 20 % больных диабетом причиной диареи является ДАН. Ассоциированноес ДАН снижение моторики толстого кишечника клинически проявляется диареей, перемежающейся с запорами. Причиной диареи является интестинальный стаз, приводящийк чрезмерному росту кишечных бактерий. Поэтому для лечения диареи, обусловленной ДАН, используют прокинетические препараты и тетрациклиновые антибиотики. Наиболее частым симптомом со стороны урогенетальной системы является сфинктерная дисфункция, проявляющаяся сфинктерной недостаточностью или атонией мочевого пузыря, атаками диареи, особенно в ночное время, и импотенцией. Периферическая судомоторная нейропатия в первую очередь поражает нижние конечности, в результате чего кожа становится сухой, трескается, что способствует инфицированию. Этот процесс часто обозначается термином «аутосимпатектомия», включающим периферические вазомоторные нарушения и сурдомоторную нейропатию. Нарушение симпатической регуляции сосудов в результате вазодилатации приводит к артериовенозному шунтированию. С расширением вен стоп и их недостаточностью связаны резистентные к диуретикам отеки стоп. Таким образом, формируются «теплые» невропатические стопы. С полнокровием стоп также связано развитие остеопении, ассоциированной с нейроартропатией Шарко. Важно диагностировать ДАН до развития необратимых изменений. Клинические симптомы обычно возникают спустя несколько лет после начала диабета, но субклинические вегетативные нарушения иденти фицируются уже в течение первого года после диагностики сахарного диабета II типа и через два года после диагностики сахарного диабета I типа [4]. Для ранней диагностики ДАН проводят тестирование кардио васкулярных рефлексов — наиболее простая, неинвазивная, высокочувствительная и воспроизводимая методика. Она включает оценку ЧСС в покое (патологическое значение более 100 уд./мин.), оценку вариабельности сердечного ритма (лежа, приглубоком дыхании и в ортопробе), оценку подъема АД в ответ на проведение пробы Вальсальвы, оценку ЧСС и систолического давления через две минуты после перехода из горизонтального в вертикальное положение, оценку диастолического давления на изометрическое усилие и расчет нормированного QT интервала. Патологические результаты двух или более тестов подтверждают диагноз «ДАН». Пациентам с диабетом I типа рекомендуется проводить тестирование через пять лет после установления диагноза сахарного диабета и затем ежегодно; пациентам с диабетом II типа тестирование должно проводиться сразу после установления диагноза и затем ежегодно. Альтернативными методами диагностики ДАН могут служить частотные показатели кардиоинтервалографии и 24-часовой мониторинг вариабельности сердечного ритма; последний метод является более чувствительным, чем стандартные кардиальные тесты и может верифицировать вегетативные нарушения на очень ранних стадиях болезни. Сложные мультифакторные механизмы участвуют в повреждении вегетативного волокна, в частности, метаболические, сосудистые, аутоиммные и нейрогормональные, последние приводят к дефициту фактора роста. Повышение уровня глюкозы приводит к нескольким значимым последствиям. Во-первых, активируется полиоловый путь окисления глюкозы, приводящий к накоплению сорбитола и истощению запасов мио-инозитола, что способствует снижению активности Na+/К+-АТФазы. Во-вторых, отмечается нарушение функции микрокапилляров эндоневрия и их гипоксия вследствие инактивации оксида азота. В-третьих, накапливаются конечные продукты усиленного гликозилирования, которые, связываясь со специфическими рецепторами нейрона, вызывают оксидантный стресс. Еще одним важным звеном в патогенезе ДН является активация протеинкиназы С (ПКС). Последние исследования показали, что активация ПКС также приводит к увеличению количества определенной популяции калиевых каналов, которые играют очень важную роль в восприятии боли. Нарушение гомеостаза кальция также играет существенную роль в патогенезе диабетической невропатии. Роль оксидантного стресса, как патогенетического звена диабетической невропатии, изучена лучше всего. Оксидантный стресс, вызванный гипергликемией, как уже отмечалось ранее, индуцирует запрограммированную смерть клеток, что способствует дегенерации тонких волокон. В то же время развитие автономной невропатии уже на стадии нарушения толерантности к глюкозе свидетельствует, что диабет per se может повреждать тонкие волокна, по-видимому, за счет замедления роста эпидермальных нервных волокон.

 

Лечение

Адекватный контроль гликемии является решающим фактором в профилактике и замедлении прогрессирования ДН, но не способствует ликвидации ее проявлений. Следует очень аккуратно снижать уровень гликемии, не допуская эпизодов гипогликемии. «Скачки» от гипогликемиик гипергликемии усугубляют нейропатическую боль и могут привести к функциональным вегетативным нарушениям. Долговременные клинические исследования показали, что жесткий контроль сахара в крови (целевой уровень гемоглобина A1c ниже 6,0 %) у пациентов с сахарным диабетом I типа снижает риск нейропатии на 60 % в течение пяти лет [5]. В то же время влияние жесткого гликемического контроля на полинейропатию, ассоциированную с сахарным диабетом II типа, или на людей с нарушением толерантностик глюкозе остается неясным и требует дальнейшего проспективного наблюдения. Кокрановское обзорное исследование (2012) показало, что жесткий гликемический контроль снижал риск развития невропатии у лиц с диабе-том II типа, но тенденция не была статистически значимой. В то же время жесткий гликемический контроль улучшает проводимость возбуждения по нерву и позитивно влияет на порог вибрации у пациентов как с СД типа I, так и типа II. Однако жесткий контроль сахара крови также повышает риск развития тяжелых гипогликемических эпизодов, пагубно влияющих на головной мозг, что следует учитывать при оценке соотношения польза / риск от достижения целевых значений уровень гемоглобина A1c [6]. В то же время неадекватный гликемический контроль может быть также последствием ДАН (гастропарезы, которые остаются нераспознанными). Лечение гастроинтестинальных симптомов часто улучшает гликемический контроль. Отсутствие прямых корреляций между уровнем гликемии и выраженностью ДН заставляет предполагать иные механизмы повреждения нервного волокна и мотивирует к поиску дополнительных терапевтических целей. В настоящее время наиболее аргументированным является участие оксидантного стресса, митохондриальной дисфункции, а также оксида азота (NO) в повреждении миелиновой оболочки и аксонов периферических нервов. Эти находки подтверждают полезность антиоксидантной, «энергетической» терапии. В настоящее время получены клинические доказательства полезности антиоксидантов в профилактике и лечении ДАН, в частности, альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты,  ейротропных витаминов [7]. Но многофакторный патогенез повреждения нервного волокна предполагает воздействие на различные звенья патогенеза ДН. Многообещающими в лечении ДН являются комплексные препараты, улучшающие энергетический метаболизм и стимулирующие регенеративные процессы в нервном волокне. Одним из таких препаратов является Кокарнит, содержащий следующие активные вещества: никотинамид 20 мг, кокарбоксилаза 50 мг, цианокобаламин 0,5 мг, динатрия аденозинтрифосфат тригидрат 10 мг. Препарат представляет собой рационально подобранный комплекс метаболических веществ и витаминов. Никотинамид — одна из форм витамина РР участвует в окислительно-восстановительных процессах в клетке, улучшает углеводный и азотистый обмен, нормализует липидный обмен, вызывает снижение уровня атерогенных липопротеинов в крови. Кокарбоксилаза (кофермент витамина В1) играет важную роль в углеводном обмене, улучшает трофику нервной ткани, способствует выработке эндорфинов. Цианокобаламин (витамин В12) активирует обмен углеводов и липидов, повышает способность тканей к регенерации, способствует ремиелинизации, обладает собственным анальгетическим эффектом. Динатрия аденозинтрифосфат тригидрат являетcя производным аденозина, стимулирует метаболические процессы. Помимо эффектов отдельных составляющих препарата, необходимо принимать в расчет и синергизм компонентов, что обеспечивает быстрый клинический эффект. Важно, что Кокарнит совместим с основными антидиабетическими препаратами. Клинические исследования эффективности Кокарнита в комплексном лечении ДН показали, что препарат способствует более быстрому регрессу стрессогенных сенсорных симптомов (онемение, покалывание, жжение, боль), увеличению силы в конечностях, регрессумышечных судорог [8, 9].

tablo-5

Кокарнит вводят внутримышечнопо 1–2 ампулы препарата один раз в сутки. Длительность лечения и проведение повторных курсов зависят от тяжести заболевания. Рекомендуемый курс для купирования симптомов ДН составляет девять инъекций. Отдельного внимания заслуживает симптоматическое лечение невропатии тонких волокон, направленное на коррекцию болевого синдрома и отдельных симптомов автономной невропатии (табл. 5). Но воздействуя на отдельные клинические проявления невропатии, симптоматическое лечение не оказывает влияния на механизмы развития диабетической невропатии. Симптоматическое лечение боли у пациентов с болевыми формами ДН значительно улучшает КЖ пациентов. Многие препараты доступны для лечения диабетической нейропатической боли. Наибольшую доказательную базу в редукции боли имеют антидепрессанты (амитриптилин, дулоксетин) и противосудорожные препараты (прегабалин, габапептин, вальпроаты). Исследования с дизайном «случай — контроль» не выявляют различий между габапентиноидами и антидепрессантами в достижении обезболивающего эффекта у лиц, страдающих болевой ДН [10]. Имеет ся опыт применения Кокарнита в комплексной терапии у пациентов с диабетической кардиальной автономной нейропатией. Использование Кокарнита привело к улучшению диастолической функции левого желудочка и положительной динамике баланса симпатической и парасимпатической регуляции сердечного ритма [11]. Своевременная диагностика и комплексное лечение ДН обеспечивает высокое КЖ пациентов и значимо улучшает прогноз заболевания.

 

Список литературы

1. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, Litchy WJ, Klein R, Pach JM, et al. The prevalence by stagedseverity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993; 43 (4): 817–824.
2. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» под редакцией Дедова И. И., Шестаковой М. В. Сахарный диабет. 2015; 18 (1S): 1–112.
3. Divisova S, et al. Prediabetes/early diabetes associated neuropathy predominantly involves sensory small fibres. J. Peripher. Nerv. Syst. 2012; 17 (3): 341–350.
4. Pfeifer MA, Weinberg CR, Cook DL, et al. Autonomic neural dysfunction in recently diagnosed diabetic subjects. Diabetes Care 1984; 7:447–445.
5. Martin CL, Albers J, Herman WH, et al. Neuropathy among the diabetes control and complicationstrial cohort 8 years after trial completion. Diabetes Care. 2006; 29 (2): 340–344.
6. Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 13. 6: CD 007543.
7. Ziegler D, Reljanovic M, Mehnert H, Gries FA: Alpha-lipoic acid in the treatmentof diabetic polyneuropathy in Germany: current evidence from clinical trials. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 1999; 107: 421–430.
8. Вуду Л., Парпауц К., Ткаченко О. Эффективность препарата Кокарнит в лечении дистально полинеропатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. www.worlmedicine.uz.
9. Литвиненко Л. А., Короленко Г. Г. Использование Кокарнита в комплексном лечении диабетической полинейропатии. Медицинские новости. 2009. № 3: 67–68.
10. Chou R, Carson S, Chan BK. Gabapentin versus tricyclic antidepressants for diabetic neuropathy and post-herpetic neuralgia: discrepancies between direct and indirect meta-analyses of randomized controlled trials. J. Gen. Intern. Med. 2009; 24 (2): 178–188.
11. Popov SV, Melekhovets’ OK, Demikhova NV, Vynnychenko LB. Drug with a high metabolic activity, cocarnit, in the treatment of diabetic cardiac autonomic neuropathy. Lik Sprava. 2012; 3–4: 75–81.