Котова Ольга Владимировна, к.м.н., ст. научный сотрудник, врач-невролог.

Акарачкова Елена Сергеевна, д.м.н., ведущий научный сотрудник, врач-невролог

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва

Kotova Olga V

Akarachkova Elena S

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

 

Резюме: Невропатия является одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД) и встречается примерно у 60% пациентов. Пациенты с СД 2 типа могут иметь данное осложнение уже после нескольких лет плохого гликемического контроля, а иногда эти пациенты уже имеют невропатию на момент постановки диагноза СД. Диабетическая автономная невропатия (ДАН) – разновидность диабетической периферической полиневропатии. В свою очередь кардиальная автономная полиневропатия (КАН) – разновидность диабетической автономной полиневропатии, наиболее часто диагностируемая форма ДАН. В настоящее время известно, что 50% больных СД с ДН имеет бессимптомную КАН – разновидность диабетической автономной полиневропатии (ДАН), в то время как 100% больных с симптоматикой КАН имеют классическую ДН. Ортостатическая гипотензия (ОГ) – классическое проявление КАН. В целом распространенность ОГ среди пожилых пациентов медицинских учреждений оценивается в 54% -68%, в общей популяции – 6%. ОГ серьезная проблема в первую очередь из-за влияния ее на хронические соматические заболевания. Наличие ОГ является независимым фактором риска заболеваемости инфарктом миокарда (и смертность от него), инсультом, сердечной недостаточностью, аритмиями. В статье описаны 5 стандартных тестов по Ewing), для выявления патологии сердечно-сосудистой системы. В качестве возможной патогенетической терапии ДАН обсуждаются препараты α-липоевой кислоты, витаминов группы В, комплексы витаминов группы В и биологически активных веществ. Кокарнит – комплексный препарат, содержащий витамины группы В и метаболически активные вещества, способный улучшить состояние пациентов с ДАН.

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая автономная невропатия, кардиальная автономная полиневропатия, ортостатическая гипотензия, Кокарнит

 

Невропатия является одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД) и встречается примерно у 60% пациентов. Пациенты с СД 2 типа могут иметь данное осложнение уже после нескольких лет плохого гликемического контроля, а иногда эти пациенты уже имеют невропатию на момент постановки диагноза СД [1].

По некоторым оценкам 193 миллиона людей с СД не знают о своем диагнозе и, следовательно, являются уязвимой группой риска по развитию осложнений [2].

Наиболее распространенный тип диабетической невропатии (ДН) – симметричная, дистальная, и преимущественным поражением чувствительных волокон, показывает сильную корреляцию между прогрессирующим поражением как соматических, так и вегетативных волокон.

Диабетическая автономная невропатия (ДАН) – разновидность диабетической периферической полиневропатии. Распространенность ДАН постепенно увеличивается с возрастом пациента, с длительностью течения СД и при плохом гликемическом контроле. ДАН может затрагивать все органы и системы, либо только некоторые из них (например, сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт, мочеполовую систему), проявляться клинически или протекать субклинически [3]. Несмотря на потенциальное негативное влияние ДАН на качество жизни пациентов, это заболевание относится к числу наименее изученных и наименее часто диагностируемых осложнений СД, хотя ДАН можно обнаружить у 25% пациентов с СД 1 типа и в 34% у больных СД 2 типа [4]. В свою очередь кардиальная автономная полиневропатия (КАН) – разновидность диабетической автономной полиневропатии, наиболее часто диагностируемая форма ДАН. В настоящее время известно, что 50% больных СД с ДН имеет бессимптомную КАН – разновидность диабетической автономной полиневропатии (ДАН), в то время как 100% больных с симптоматикой КАН имеют классическую ДН [5,6]. Дисбаланс в вегетативной нервной системе происходит в самом начале развития СД, на том этапе, когда активное вмешательство в процесс может замедлить прогрессирование ДН [7].

КАН может проявляться тахикардией в покое, фиксированным сердечным ритмом с отсутствием реакции на вагусные пробы (симптом «денервации» сердца), ортостатической гипотензией, ортостатической тахикардией и брадикардией, изменениями на ЭКГ (удлинение QT и др.), эпизодами кардио–респираторного ареста, повышенным риском дисфункции левого желудочка, ишемии и инфаркта миокарда. Эта форма автономной невропатии выявляется наиболее часто, развивается уже в первые 3–5 лет течения диабета.

Недавние исследования обращают внимание на то, что КАН независимо связана с хроническим заболеванием почек у пациентов с СД 2 типа [8]. Кроме того, КАН ассоциируется с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. [9].

Ортостатическая гипотензия (ОГ) – классическое проявление КАН, она определяется как снижение периферического систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) на 20 или 10 мм рт.ст., соответственно, после принятия вертикального положения из положения лежа. В целом распространенность ОГ среди пожилых пациентов медицинских учреждений оценивается в 54% -68%, в общей популяции – 6% [10].

ОГ серьезная проблема в первую очередь из-за влияния ее на хронические соматические заболевания. Наличие ОГ является независимым фактором риска заболеваемости инфарктом миокарда (и смертность от него), инсультом, сердечной недостаточностью, аритмиями. ОГ может осложнить лечение гипертонии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, привести к инвалидности. У пациентов могут быть падения и травматические повреждения вследствие обмороков (ОГ – 3-я по частоте причина обмороков после вазо-вагальных и кардиальных синкоп) [11]. У пациентов с ОГ имеется повышенный уровень смертности и повышение этого риска происходит независимо от основных факторов риска сосудистых и сердечных заболеваний [12].

В ретроспективном исследовании было показано, что в течение 10-летнего периода наблюдения, пациенты с СД 1 типа с КАН имели смертность в 5 раз выше, чем пациенты без КАН, а наличие кардиальной формы ДАН было самым сильным предиктором смертности у данной категории больных. В общей сложности 278 пациентов были включены в исследование и разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия КАН («КАН+» 111 человек, «КАН-« 167 человек). Группы были сравнены исходно и через 10 лет. За 10 летний период в общей сложности умерли 18 пациентов: «КАН +» (14 человек; 12,6%), «КАН –« (4; 2,4%), (р <0,001). Исходно, пациенты с КАН были старше (47 против 33 лет, р <0,001), имели большую продолжительность диабета (20 лет против 12 лет, р <0,05), имели плохой гликемический контроль (оценивали по HbA1c): 73 против 68 ммоль/моль; р <0,05, у них было выше систолическое АД (130 против 120 мм рт. ст., р <0,001) и диастолическое АД (80 против 70 мм рт.ст., р <0,01), они  имели большее количество осложнений СД. Авторы обнаружили, что наиболее сильным предиктором смертности было наличие КАН (р <0,01) и значение артериального давления на исходном уровне (р <0,05). Другие исходные характеристики, включая продолжительность диабета, возраста и наличием микро- и макрососудистых осложнений, не были статистически значимыми [13].

Для диагностики ДАН используют ряд тестов, среди которых исследование кардиоваскулярных рефлексов (5 стандартных тестов по Ewing), для выявления патологии сердечно-сосудистой системы [14, 15].

Изменение ЧСС при медленном глубоком дыхании (6 в одну минуту). Наблюдаемое в норме ускорение ЧСС на вдохе и урежение на выдохе исчезает по мере прогрессирования недостаточности парасимпатической иннервации сердца. Разница между минимальной и максимальной ЧСС в 10 ударов и менее свидетельствует о нарушении парасимпатической иннервации сердца (N > 15).

Тест Вальсальвы. При повышении внутрилегочного давления (пациент натуживается — дыхание в мундштук, соединенный с манометром, с целью поддержания давления в спирометре на уровне 40 мм рт. ст. в течение 10–15 с) в норме ЧСС увеличивается с последующей компенсаторной брадикардией. При нарушении парасимпатической регуляции сердечной деятельности этот феномен не выявляется. Отношение величины максимального R-R интервала в первые 20 с после пробы к минимальному интервалу R-R во время пробы менее 1,20 свидетельствует о наличии кардиальной автономной невропатии.

Тест Шелонга (ортостатическая проба). Пациент спокойно лежит на спине в течение 10 мин, после чего измеряется АД. Затем пациент встает, и АД измеряется на 2, 4, 6, 8 и 10-й мин. Падение САД на 30 мм рт. ст. и более считается патологическим и свидетельствует о наличии КАН с нарушением симпатической иннервации (N < 10 мм рт. ст.).

Тест 30 : 15. Тест основан на учащении ЧСС при вставании с максимальным значением к 15-му удару с последующим урежением ритма с минимальным значением к 30-му удару. Отношение 15-го R-R интервала к 30-му с момента начала вставания при ортопробе ниже 1,0 является диагностическим критерием КАН (N > 1,04).

Проба с изометрической нагрузкой. При сжатии динамометра в течение 3 мин до 1/3 максимальной силы руки отмечается подъем ДАД. Повышение ДАД менее чем на 10 мм рт. ст. говорит о КАН с недостаточной симпатической иннервацией (N > 16 мм рт. ст.).

Использование данных тестов считается достаточным для выявления раннего, субклинического вегетативного поражения. Они предложены как стандарт для диагностики ДАН, но в большей степени это относится к патологии сердечно-сосудистой системы.

   Лечение ДАН должно быть направлено ​​как на метаболические, так и на сосудистые нарушения. Главным в профилактике и замедлении развития ДН является, несомненно, достижение и поддержание нормальных значений глюкозы крови, либо значений, максимально приближенных к нормальным. Также актуально назначение пациентам с СД и наличием ДН метаболических препаратов.

В настоящее время отдается предпочтение комплексным метаболическим препаратам, так как их применение связано с повышением эффективности терапии и комплаентности лечения [16]. К таким препаратам относиться Кокарнит. Препарат представляет собой рационально подобранный комплекс метаболических веществ и витаминов. В одной ампуле (лиофилизированная масса розового цвета.) содержится трифосаденина динатрия тригидрат 10 мг, кокарбоксилаза 50 мг, цианокобаламин 0,5 мг, никотинамид 20 мг.

Трифосаденин является производным аденозина, который стимулирует метаболические процессы, оказывает вазодилатирующее действие, в том числе на коронарные и мозговые артерии, улучшает метаболизм и энергообеспечение тканей, обладает гипотензивным и антиаритмическим действием. После парентерального введения проникает в клетки органов, где расщепляется на аденозин и неорганический фосфат с высвобождением энергии. В дальнейшем продукты расщепления включаются в синтез АТФ. Кокарбоксилаза — кофермент, образующийся в организме из поступающего извне тиамина (витамин В1). Входит в состав фермента карбоксилазы, катализирующего карбоксилирование и декарбоксилирование α-кетокислот. Опосредованно способствует синтезу нуклеиновых кислот, белков и липидов, снижает в организме концентрацию молочной и пировиноградной кислот, способствует усвоению глюкозы, улучшает трофику нервной ткани.

Цианокобаламин (витамин В12) – в организме превращается в метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в реакции превращения гомоцистеина в метионин и S-аденозилметионин – это ключевые реакции метаболизма пиримидиновых и пуриновых оснований, а следовательно, ДНК и РНК. При недостаточности витамина в данной реакции его может замещать метилтетрагидрофолиевая кислота, при этом нарушаются фолиевозависимые реакции метаболизма. 5-дезоксиаденозилкобаламин служит кофактором при изомеризации L-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА — важной реакции метаболизма углеводов и липидов. Дефицит витамина В12 приводит к нарушению пролиферации быстроделящихся клеток кроветворной ткани и эпителия, а также к нарушению образования миелиновой оболочки нейронов.

Никотинамид — одна из форм витамина РР, участвует в окислительно-восстановительных процессах в клетке, улучшает углеводный и азотистый обмен, регулирует тканевое дыхание. Кокарнит назначают внутримышечно в ягодичную мышцу, вводить препарат нужно глубоко. Стандартная схема введения Кокарнита: 1 ампула 2-3 раза в неделю в течении 2-3 недель. Рекомендуемый курс лечения 3–9 инъекций, в зависимости от тяжести заболевания.

Кокарнит активизирует процессы аэробного окисления глюкозы, а также обеспечивает регулирующее воздействие на окисление жирных кислот. Введение Кокарнита в комплексную терапию больных с КАН улучшает диастолическую функцию левого желудочка, и положительно влияет на баланс симпатического и парасимпатического контроля (по данным вариабельности сердечного ритма), что обеспечивает регрессию клинических симптомов КАН [17].

Необходимо помнить, что помимо контроля уровня гликемии, в лечении больных СД должны быть включены нелекарственные методы терапии: образовательные программы, коррекция образа жизни пациента (диета, отказ от курения, поддержание или достижение нормальной массы тела, лечебная гимнастика, поддержание повседневной активности). В России в качестве возможной патогенетической терапии ДАН обсуждаются препараты α-липоевой кислоты, витаминов группы В, комплексы витаминов группы В и биологически активных веществ. Кокарнит – комплексный препарат, содержащий витамины группы В и метаболически активные вещества, способный улучшить состояние пациентов с ДАН.

Список литературы
1. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, Litchy WJ, Klein R, Pach JM, et al. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993; 43(4): 817–24. pmid:8469345 doi: 10.1212/wnl.43.4.817
2. Timar B, Timar R, Gaiță L, Oancea C, Levai C, Lungeanu D. The Impact of Diabetic Neuropathy on Balance and on the Risk of Falls in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Cross-Sectional Study. PLoS One. 2016 Apr 27;11(4):e0154654. doi: 10.1371/journal.pone.0154654. eCollection 2016.
3. Vinik AI, Erbas T. Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy. Cleve Clin J Med 2001;68:928–930.
4. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation. 2007;115:387-97.
5. Low PA, Vernino S, Suarez G Autonomic dysfunction in peripheral nerve disease. Muscle Nerve. 2003; 27: 646-61.
6. Dyck PJB, Norell JE, Dyck PJ. Microvasculitis and ischemia in diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy. Neurology. 1999; 53: 2113-21
7. Vinik AI, Casellini C, Névoret ML. Alternative Quantitative Tools in the Assessment of Diabetic Peripheral and Autonomic Neuropathy. nt Rev Neurobiol. 2016;127:235-85. doi: 10.1016/bs.irn.2016.03.010. Epub 2016 Apr 13.
8. Tahrani AA, Dubb K, Raymond NT, Begum S, Altaf QA, Sadigi H, et al. Cardiac autonomic neuropathy predicts renal function decline in patients with type 2 diabetes: a cohort study. Diabetologia. 2014; 57(6): 1249–56. doi: 10.1007/s00125-014-3211-2. pmid:24623102.
9. Dimitropoulos G, Tahrani AA, Stevens MJ. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014; 5(1): 17–39. doi: 10.4239/wjd.v5.i1.17. pmid:24567799
10. Shibao C, Grijalva CG, Raj SR, Biaggioni I, Griffin MR. Orthostatic hypotension-related hospitalizations in the United Sates. Am J Med. 2007;120(11):975–980
11. Ricci F, De Caterina R, Fedorowski A. Orthostatic Hypotension: Epidemiology, Prognosis, and Treatment. J Am Coll Cardiol. 2015 Aug 18;66(7):848-60
12. Veronese N, De Rui M, Bolzetta F, et al. Orthostatic changes in blood pressure and mortality in the elderly: the Pro.V.A Study. Am J Hypertens. 2015 Mar 11. pii: hpv022
13. Lacigova S, Brozova J, Cechurova D, Tomesova J, Krcma M, Rusavy Z. The influence of cardiovascular autonomic neuropathy on mortality in type 1 diabetic patients; 10-year follow-up. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2016 Mar;160(1):111-7. doi: 10.5507/bp.2015.063. Epub 2016 Jan 5
14. Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 1985;8:491–498.
15. Котова О.В. Диабетическая автономная полиневропатия. Фарматека. 2012. №6: 40-44
16. Котова О.В. Диабетическая нейропатия. Применение нейротропных витаминов. Поликлиника.2015. № 1(2). С. 36-39.
17. Popov SV, Melekhovets’ OK, Demikhova NV, Vynnychenko LB. Drug with a high metabolic activity, cocarnit, in the treatment of diabetic cardiac autonomic neuropathy. Lik Sprava. 2012 Apr-Jun;(3-4):75-81 [Article in Ukrainian]